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“即插即用”技術如何讓化學合成“大眾化”?請看這篇Science
發布:haige__   時間:2018/10/22 22:16:41   閱讀:883 
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上世紀60年代,大部分有機化學實驗室看上去和煉金術士的作坊并無兩樣,裝滿試劑的瓶子、各種用途的玻璃器皿成排地擺放在木架上,科學家們則在桌子前忙碌地制造著分子。經過半個世紀的發展,上述場景發生了巨大的變化,通風櫥、真空泵、電子天平、烘箱、分析儀器等設備成為實驗室的標配。然而,合成實驗的工作方式卻變化不大。通過回憶腦子里的反應、查閱文獻,有機化學家在一頁又一頁的紙上不斷地畫著碳環和碳鏈,直到勾勒出目標分子的合成路線。接著,他們按照圖紙上的計劃開展試驗,雙手操作著混合原料、過濾、蒸餾、柱層析等合成步驟。

不過,近年來這種狀況又開始有所改變,越來越多的化學家開始嘗試創造智能化、自動化的合成機器,將雙手(有時候甚至是大腦)從該領域中解放出來。通過訪問包含大量合成反應的數據庫,并將其反饋給某種算法,機器可以對目標分子的合成路徑進行逆合成分析,預測既定反應條件下單步反應的產物、收率、選擇性。利用流動化學技術和現代化分析工具,機器能夠自動按順序使用真實的試劑,執行目標分子的多步合成,快速完成高通量的化學反應,還可以借助算法進行化學反應條件的優化。在過去的10多年里,基于流動化學的自動化合成技術取得了巨大的進步,在制藥等研究領域發揮著越來越重要的作用。然而,現有的自動化合成機器能力依然有限,譬如,一臺機器往往只能執行一個特定的合成序列進行某種化合物的多步合成,或是進行某類單步化學反應如Suzuki-Miyaura偶聯、Buchwald-Hartwig偶聯,讓自動化機器趨向于構建化學性質有限的分子,缺乏多樣性和普適性。此外,雖然自動化合成機器在工業領域的合成中廣泛使用,但對于絕大多數的學術團體而言依然太過昂貴。

近日,麻省理工學院(MIT)的Timothy F. Jamison和Klavs F. Jensen等研究人員在自動化合成領域做出突破,他們基于算法、流動化學和分析技術開發了一套小型的自動化多樣性合成平臺,可以進行均相或非均相催化反應,同時兼容涉及C-C鍵/C-N鍵偶聯、Horner-Wadsworth-Emmons烯烴化、Paal-Knorr吡咯合成、還原胺化、芳香親核取代、環加成、光致催化等不同類型的化學反應,端對端地完成從反應條件優化到目標分子合成及分離的全過程。相關成果發表在Science 上。

自動化多樣性合成平臺。圖片來源:Anne-Catherine Bédard / MIT News[1]

為了讓自動化機器能夠適應不同化學反應的需求,研究人員設計了一套“即插即用”系統,其核心部分是六種功能化模塊,包括用于實現特殊反應的LED模塊、加熱模塊、冷卻模塊、填充床模塊,用于萃取產物的液相-液相分離模塊以及用于混合試劑的旁路模塊。這些模塊擁有和大屏手機差不多的尺寸,化學家只需根據自己的需求選擇合適的模塊插入到擁有5個接口的連續流動裝置上,即可實現不同類型反應的組合,就好比通過USB接口連接在一起的計算機組件一樣。

以往在反應條件的“手動”優化過程中,化學家經常設計一系列線性實驗來研究某個變量對結果的影響,為了提高機器優化反應的效率,研究人員為機器配備了一種基于SNOBFIT的算法,通過隨機條件下運行少數的反應,并在每次反應中同時考察多個變量對最終產物的收率或初始原料轉化率的影響后,從結果中學習設計下一組反應,直到獲得最佳反應條件。


“即插即用”自動化合成概念和流程圖。圖片來源:Science
 
以Buchwald-Hartwig偶聯反應為例,其連續流動管路由3個旁路模塊、1個加熱模塊、1個液-液分離模塊以及1個HPLC組成。4個獨立的加料控制位點負責將原料1和2、催化劑3、堿4依次泵入管路,并在加熱模塊中進行C-N鍵形成反應,隨后另外2個加料泵向管路中加入溶劑5和6,并在液-液分離模塊中萃取流動相中的產物,最后由終端的HPLC完成分析和進一步純化處理。作者通過SNOBFIT算法對反應中原料、催化劑、堿溶液用量以及加熱模塊中溫度、料液停留時間5個連續性變量進行考察,機器僅運行了32個反應、耗時21小時就完成了反應條件的優化。



Buchwald-Hartwig偶聯反應的條件篩選和底物拓展。圖片來源:Science

對于其他類型的單步合成,連續流動裝置只需使用一個反應模塊即可,如SNAr反應(加熱模塊)、非均相催化下的Suzuki-Miyaura偶聯反應(填充床模塊)。對于涉及中間體生成的多步合成,研究人員只需根據每步反應的需求為機器選擇合適的模塊并按序組裝,例如通過2-3個加熱模塊的聯用,機器可以快速優化涉及縮合、還原過程的還原胺化反應,基于烯酮生成的[2+2]環加成反應以及基于鏻葉立德生成的HWE烯烴化反應;通過LED模塊(光催化)和加熱模塊的組合,該機器可以優化經歷亞胺形成-親核加成的α-胺取代反應。

對于每種反應,該機器僅在一天之內進行30多個實驗即可優化出反應條件,并能在最佳條件下成功地完成其他底物的合成。與傳統的“批次化學”相比,這種可重構的合成系統能夠極大縮短優化反應所需的時間,可以更容易地使用已有的化學方法實現目標分子的合成,提供間歇反應器無法輕易實現的反應條件,無需重新優化實驗的所有步驟。


其他類型反應條件的篩選和底物拓展。圖片來源:Science
 
美國密歇根大學的自動化合成專家Tim Cernak(點擊閱讀相關)對這項工作贊賞不已,這是自動化合成“硬件和軟件開發的絕妙進展。”他補充道,“這臺機器應用了所有常規的有機化學操作,并將它們匯聚到六個功能性模塊中,通過模塊的重排、重復利用等方式,可以提供超過15,000種不同的組合,讓其能夠容納大量創造性的合成工作流程。” [2]

美國伊利諾伊大學香檳分校的自動化合成專家Martin D. Burke(點擊閱讀相關)評論道“讓合成走向大眾化是一項化學‘登月計劃’,很有希望實現”。他認為該工作中展現了一個簡單、用戶友好的平臺以及兼容多種實用性反應的能力,將會吸引更多的人關注自動化學領域。[2]

談到這項工作的意義時,Timothy F. Jamison教授表示:“我們的目標就是建立一個簡單實用的系統,為科學家提供一個普適、靈活的化學合成平臺,幫助他們快速找出構建目標分子的最佳方式。” Klavs F. Jensen教授則表示:“我們希望類似的機器可以在實驗室內普遍使用,最關鍵的是不能太貴。”研究人員已經為這項技術申請了專利,希望該技術可以在學術和工業化學實驗室中得到廣泛使用。[1]

假如真有那么一天,有機合成可以實現大眾化,人人都可以按照自己的設計自動合成新分子,那么制藥、先進材料等領域無疑會迎來突飛猛進式的發展。只是到那時,合成化學家們會做些什么研究呢?

來源:x-mol網
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